為衰老機(jī)制的探索開辟嶄新方向

　　我科學(xué)家在靈長類動物脊髓中發(fā)現(xiàn)新細(xì)胞亞型

　　◎本報記者 張佳星

　　11月1日，《自然》線上發(fā)表中國科學(xué)院動物研究所與北京基因組研究所聯(lián)合研究團(tuán)隊的最新發(fā)現(xiàn)，該研究歷時7年找到一種對運(yùn)動神經(jīng)元有毒的細(xì)胞亞型，團(tuán)隊將其命名為“AIMoN-CPM”。

　　“通過對單細(xì)胞的分析，我們在老年靈長類動物脊髓中發(fā)現(xiàn)了一群特有的細(xì)胞，這群細(xì)胞總是圍繞在衰老運(yùn)動神經(jīng)元周圍?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡摺⒅袊茖W(xué)院動物研究所研究員劉光慧告訴科技日報記者，這種特有的聚集一定有生命活動的目的，經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，這群細(xì)胞分泌一種“毒性”蛋白，可讓運(yùn)動神經(jīng)元加速衰老。

　　發(fā)現(xiàn)運(yùn)動神經(jīng)元受損來源

　　俗話說，人老先老腿?？梢姡梭w衰老后最先退化的是運(yùn)動能力。

　　“我們的研究也證實(shí)運(yùn)動神經(jīng)元是脊髓中對衰老最為敏感的細(xì)胞類型。”論文第一作者、中國科學(xué)院動物研究所助理研究員孫淑慧介紹，神經(jīng)組織學(xué)分析研究表明，隨著靈長類動物脊髓的運(yùn)動神經(jīng)元細(xì)胞中衰老相關(guān)標(biāo)志物顯著增加，神經(jīng)元功能呈退化趨勢。

　　僅占脊髓全部細(xì)胞0.3%—0.4%的運(yùn)動神經(jīng)元細(xì)胞為什么在衰老過程中“首當(dāng)其沖”？它們遭遇了什么？

　　為了打開這個謎團(tuán)，團(tuán)隊為靈長類動物衰老的脊髓繪制了一張單細(xì)胞水平的高分辨率活動軌跡圖。“軌跡圖錯綜復(fù)雜、細(xì)胞和分子類型多樣，必須精細(xì)繪制才能發(fā)現(xiàn)端倪?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員張維綺表示，這部分研究耗時較長。通過組織病理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)分析，研究人員在衰老的運(yùn)動神經(jīng)元周圍發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)胞亞型(AIMoN-CPM)，它們通過分泌幾丁質(zhì)酶1蛋白激活周邊運(yùn)動神經(jīng)元中的特定信號導(dǎo)致后者衰老。

　　據(jù)介紹，正常情況下，人體內(nèi)的幾丁質(zhì)酶1濃度很低，可幫助人體對抗帶有幾丁質(zhì)的病原。但在特定疾病狀態(tài)下它會被數(shù)千倍激活，造成炎癥或損傷。在過去相關(guān)機(jī)制機(jī)理研究尚不夠清晰，而此次研究正是明確了一種新的神經(jīng)細(xì)胞亞型是幾丁質(zhì)酶1的來源，為衰老機(jī)制的探索開辟了嶄新方向。

　　明晰最新人體衰老路徑

　　“我們在老年人和老年猴的腦脊液和血清中，均發(fā)現(xiàn)了幾丁質(zhì)酶1顯著升高的情況?！睆埦S綺表示，這證明我們團(tuán)隊在分子層面發(fā)現(xiàn)的軌跡圖確實(shí)存在于人的機(jī)體中。

　　為了進(jìn)一步驗證全新細(xì)胞亞群分泌的幾丁質(zhì)酶1對運(yùn)動神經(jīng)元具有毒性，研究者借助手術(shù)機(jī)器人將幾丁質(zhì)酶1注射到猴的腦脊液中，發(fā)現(xiàn)其可促發(fā)衰老及軸突傳導(dǎo)功能障礙，損傷機(jī)體運(yùn)動能力。

　　如何驗證人的脊髓運(yùn)動神經(jīng)元也會受到幾丁質(zhì)酶1的毒性影響呢？“人體神經(jīng)系統(tǒng)研究一直受困于體內(nèi)研究，為此，我們在體外干細(xì)胞分化的基礎(chǔ)上，建立了人類運(yùn)動神經(jīng)元與微環(huán)境的體外相互作用模型，對人體神經(jīng)運(yùn)動進(jìn)行細(xì)胞層面的仿真?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡?、中國科學(xué)院動物研究所研究員曲靜說。

　　利用這種創(chuàng)新體系，研究團(tuán)隊證明阻斷幾丁質(zhì)酶1的抗體可以有效阻斷老年腦脊液對神經(jīng)元的促衰作用。研究人員還利用該體系進(jìn)行了藥物篩選評價，發(fā)現(xiàn)維生素C能有效抑制幾丁質(zhì)酶1造成的運(yùn)動神經(jīng)元衰老。

　　“我們對老年食蟹猴開展了為期3年的維生素C干預(yù)研究?！鼻o表示，非人靈長類動物體內(nèi)實(shí)驗表明，長期口服維生素C可明顯改善老年食蟹猴脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的衰老。

　　學(xué)界認(rèn)為，當(dāng)前脊髓及其運(yùn)動神經(jīng)元隨衰老變化的研究非常有限，該研究首次從衰老的角度建立了靈長類動物脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞失調(diào)、幾丁質(zhì)酶升高與運(yùn)動神經(jīng)元退變之間的因果聯(lián)系。