肺組織逐漸纖維化，就像肺部被一層水泥牢牢包裹，讓肺纖維化患者每次呼吸都格外艱難。目前，肺纖維化的臨床治療手段有限，僅能在一定程度上延緩纖維化進程及降低相關并發(fā)癥的風險。近年來，開發(fā)更安全、有效的新型治療策略成為研究熱點。

　　近日，清華大學基礎醫(yī)學院科研團隊與解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心科研團隊聯(lián)合海南醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥科、重慶金鳳實驗室等的科研團隊，研究開發(fā)了一種“外泌體霧化療法”，為肺纖維化提供了新型治療策略。相關研究論文刊登在《自然》子刊《信號轉導和靶向治療》上。

　　肺纖維化會帶來哪些健康問題？外泌體治療的原理是什么？相對于傳統(tǒng)的療法，其有何優(yōu)點？科技日報記者就此采訪了相關專家。

　　肺纖維化被喻為“不死的癌癥”

　　海南醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科主任醫(yī)師黃華萍介紹，正常的肺像一塊富有彈性的海綿，肺泡就像海綿里的小孔，是氣體交換的基本單位?？着c孔之間相連的部分就是肺間質，由結締組織、血管、淋巴管等組成，起到聯(lián)結、支撐、固定、營養(yǎng)和代謝支持的關鍵作用。正是這種精密的間質結構賦予了肺組織良好的順應性和彈性回縮力，使肺泡能在呼吸過程中有效擴張與回縮，保障高效的氣體交換。

　　而肺組織的纖維化過程可以簡單理解為受損的肺組織自我異常修復留下“瘢痕”的過程?！胺卫w維化后，原本柔軟、有彈性的結構被破壞，肺組織變得像絲瓜瓤或蜂窩，導致肺無法有效擴張和回縮，從而使患者出現(xiàn)呼吸困難?！秉S華萍說。由于慢性、進行性發(fā)展且目前難以根治的特性，肺纖維化被喻為“不死的癌癥”。

　　航天中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科主任薛曉艷提到，肺纖維化主要分為兩大類。一類是特發(fā)性肺纖維化，其病因不明，預后較差。另一類是繼發(fā)性肺纖維化，其有明確誘因，往往繼發(fā)于風濕免疫性疾病、感染等，比如目前新冠后涌現(xiàn)出的感染相關性肺纖維化。

　　肺纖維化早期癥狀隱匿，容易被忽視，可能僅表現(xiàn)為輕微的疲勞或活動耐力降低；隨著肺部彈性逐漸下降、換氣功能受到影響，癥狀漸趨明顯并進行性加重，大部分患者表現(xiàn)為持續(xù)性干咳、活動后呼吸困難，嚴重時可出現(xiàn)靜息狀態(tài)下呼吸困難。少數(shù)患者可能出現(xiàn)咯血、胸痛和喘鳴。肺纖維化還會導致低氧血癥，長期低氧和肺部結構改變會增加心臟負擔，可能誘發(fā)或加重肺動脈高壓、右心衰竭等心血管問題。

　　肺纖維化患者通常還伴有營養(yǎng)不良、代謝紊亂以及心理疾病。黃華萍強調，作為一種慢性、逐漸加重的疾病，肺纖維化會給患者帶來巨大的心理壓力。數(shù)據(jù)顯示，近40%的患者會出現(xiàn)焦慮、抑郁。尤其在疾病晚期，即使吸氧也常感到難以緩解的憋氣和呼吸困難，這種痛苦會顯著影響其情緒。

　　外泌體療法靶向病灶、精準治療

　　“目前，吡非尼酮和尼達尼布這兩類是較為常見的用于治療肺纖維化的藥物?！毖云G說，但是藥物治療只能維持穩(wěn)定，延緩肺纖維化進程，卻無法逆轉纖維化或提高生存率，長期服用成本昂貴，而且會產生一些副作用。肺移植是唯一可以根治肺纖維化的手段，但供體短缺和術后并發(fā)癥大大限制了其應用。

　　因此，近年來研究人員嘗試利用干細胞療法、外泌體療法、基因療法等新興手段對肺纖維化進行治療。近期我國研究團隊研發(fā)的“外泌體霧化療法”就是其中一個典型案例。

　　外泌體是一種細胞外囊泡，屬于干細胞的分泌物，內含上千種蛋白質、信使RNA（mRNA）和微小RNA（miRNA），它們在細胞間的信息傳遞、免疫應答、炎癥調控等多個生物過程中發(fā)揮著關鍵作用。論文共同通訊作者、清華大學基礎醫(yī)學院教授常智杰介紹，“外泌體霧化療法”選擇了人臍帶間充質干細胞來源的外泌體。將該外泌體經過專門醫(yī)療裝置霧化成細微顆粒讓患者吸入，可使外泌體直接高效抵達肺部病灶區(qū)域。外泌體表面表達的CXCR4受體可以識別并結合其配體，實現(xiàn)對肺纖維化病灶的靶向富集，從而增強治療的精準性。

　　他解釋說，傳統(tǒng)的干細胞療法主要是向人體靜脈注射或皮下注射干細胞。如果注射操作不當，干細胞可能會在體內聚集成團，導致肺栓塞、引發(fā)免疫排斥反應。在臨床應用中還面臨干細胞保存運輸困難，操作復雜等問題。此外，干細胞進入體內后的定位也存在不確定性，醫(yī)生往往無法準確追蹤其在人體內的分布路徑，這就造成了給藥精準性不足的隱患。

　　常智杰說，此次研究的霧化給藥途徑避免了靜脈注射的全身副作用，同時解決了器官靶向的問題。相較于干細胞而言，外泌體在靜息狀態(tài)下比較穩(wěn)定，致瘤風險較低，不會引發(fā)過激免疫反應。且霧化對于大多數(shù)患者而言，操作簡便，在家中就可進行。

　　動物實驗表明，經霧化吸入人臍帶間充質干細胞來源的外泌體后，霧化產生的1—5微米顆?？芍边_肺泡，局部藥物濃度比靜脈注射高3—5倍。實驗發(fā)現(xiàn)，采用該療法顯著改善了小鼠的肺纖維化進程。與對照組相比，治療組小鼠的生存率由20%提升至80%。

　　距離臨床應用路還很長

　　在臨床層面，團隊開展的臨床試驗，采用隨機、單盲、安慰劑對照設計，共納入24名肺纖維化患者。結果顯示，霧化吸入人臍帶間充質干細胞來源外泌體治療安全性良好，未出現(xiàn)嚴重不良事件。與僅接受常規(guī)藥物治療的對照組相比，接受聯(lián)合治療（藥物治療和外泌體霧化治療）的患者在肺功能和呼吸健康狀態(tài)方面均顯著改善。針對該試驗，薛曉艷表示，尤其值得關注的是其中2例肺炎引起的肺纖維化患者在治療后影像學檢查顯示病灶顯著好轉。纖維化進程逆轉，在傳統(tǒng)治療中幾乎不可能發(fā)生。

　　雖然外泌體霧化療法可能具有潛在的肺纖維化逆轉能力，但從實驗室到臨床還有很長的一段路要走。

　　常智杰指出，傳統(tǒng)藥物治療和外泌體治療并不矛盾，通常情況下可以聯(lián)合治療。但是他強調，經過干細胞治療的肺纖維化患者再進行外泌體霧化治療時要格外小心，因為干細胞治療后會留存免疫記憶，后續(xù)再進行外泌體霧化治療，可能會引發(fā)一定的免疫反應，因此需在專業(yè)指導下進行評估和監(jiān)測。

　　論文的共同第一作者、常智杰課題組博士生李萌表示，目前外泌體霧化治療的Ⅰ期臨床試驗已經完成，要想全面驗證臨床的有效性，還需要開展更大樣本的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗。

　　此外，常智杰說，要真正把外泌體作為商品藥進行批準，面臨一定的困難。外泌體里包含了許多蛋白質、核酸，還有一些代謝物，成分復雜，如果用傳統(tǒng)藥物監(jiān)管體系來評價，落地應用會面臨很大困難。

　　對此，薛曉艷表示，外泌體就如同中藥一樣，中藥的成分并不單一，但是效果也很好。未來構建更開放的評價體系，將有助于外泌體療法的推廣應用，但無論如何，更好的臨床效果才是外泌體療法能夠獲得進一步普及的硬道理。